farmacología clínica
mecanismo de acción
pravastatina es un inhibidor reversible de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, una paso limitante en la vía biosintética para el colesterol. Además, pravastatin reduce VLDL y TG y aumenta HDL-C.,
farmacocinética
General
absorción
PRAVACHOL se administra por vía oral en forma activa. En estudios EN HUMANOS, Las concentraciones plasmáticas máximas de pravastatina se produjeron de 1 a 1,5 horas tras la administración oral. Basándose en la recuperación urinaria del fármaco radiomarcado total, la absorción oral media de pravastatina es del 34% y la biodisponibilidad absoluta del 17%. Si bien la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad sistémica, los efectos hipolipemiantes del medicamento son similares si se toman con o 1 hora antes de las comidas.,
Las concentraciones plasmáticas de pravastatina, incluyendo el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC), Cmax y el mínimo en estado estacionario (Cmin), son directamente proporcionales a la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica de pravastatina administrada después de una dosis a la hora de acostarse disminuyó un 60% en comparación con la administrada después de una dosis de mañana. A pesar de esta disminución de la biodisponibilidad sistémica, la eficacia de pravastatina administrada una vez al día por la noche, aunque no fue estadísticamente significativa, fue marginalmente más eficaz que después de una dosis matutina.,
El coeficiente de variación (CV), basado en la variabilidad entre sujetos, fue del 50% al 60% para el AUC. Las medias geométricas de la Cmax y AUC de pravastatina tras una dosis de 20 mg en ayunas fueron de 26,5 ng/mL y 59,8 ng*h/mL, respectivamente.
Las concentraciones plasmáticas de AUCs, Cmax y Cmin en estado estacionario no mostraron evidencia de acumulación de pravastatina tras la administración una o dos veces al día de PRAVACHOL comprimidos.
distribución
aproximadamente el 50% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas.,
metabolismo
Las principales vías de biotransformación de pravastatina son: (a) isomerización a pravastatina 6-epi y el hidroxiisómero 3α de pravastatina (SQ 31,906) y (b) hidroxilación enzimática de anillo a SQ 31,945. El metabolito 3α-hidroxiisomérico (SQ 31,906) tiene 1/10 a 1/40 de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa del compuesto original. Pravastatina se somete a una extensa extracción de primer paso en el hígado (ratio de extracción 0,66).
excreción
aproximadamente el 20% de una dosis oral radiomarcada se excreta en orina y el 70% en heces., Tras la administración intravenosa de pravastatina radiomarcada a voluntarios sanos, aproximadamente el 47% del aclaramiento corporal total se produjo por excreción renal y el 53% por vías no renales (es decir, excreción biliar y biotransformación).
tras la administración oral de dosis única de 14C-pravastatina, la t½ de eliminación radiactiva de pravastatina es de 1,8 horas en humanos.
poblaciones específicas
insuficiencia Renal
se administró una dosis oral única de 20 mg de pravastatina a 24 pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal (determinada por el aclaramiento de creatinina)., No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de pravastatina o su metabolito 3α-hidroxi isomérico (SQ 31.906). En comparación con sujetos sanos con función renal normal, los pacientes con insuficiencia renal grave presentaron valores medios de AUC y Cmax un 69% y un 37% más altos, respectivamente, y una t½ 0,61 horas más corta para el metabolito de hidroxilación de anillo enzimático inactivo (SQ 31.945).,
insuficiencia hepática
en un estudio en el que se comparó la cinética de pravastatina en pacientes con cirrosis confirmada por biopsia (N=7) y en sujetos normales (n=7), el AUC medio varió 18 veces en pacientes cirróticos y 5 veces en sujetos sanos. Del mismo modo, los valores máximos de pravastatina variaron 47 veces en los pacientes cirróticos en comparación con 6 veces en los sujetos sanos.,
geriátrico
en un ensayo de dosis oral única con pravastatina 20 mg, el AUC medio de pravastatina fue aproximadamente un 27% mayor y la excreción urinaria acumulada Media (CUE) aproximadamente un 19% menor en hombres de edad avanzada (65-75 años) en comparación con hombres más jóvenes (19-31 años). En un estudio similar realizado en mujeres, el AUC medio de pravastatina fue aproximadamente un 46% superior y el CUE medio aproximadamente un 18% inferior en mujeres de edad avanzada (65-78 años) en comparación con mujeres más jóvenes (18-38 años). En ambos estudios, los valores de Cmax, Tmax y t½ fueron similares en sujetos mayores y jóvenes.,
Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Pravastatin Dosing Regimen | Name and Dose | Change in AUC | Change in Cmax |
| 20 mg BID for 6 days | Warfarin 5 mg OD for 6 days | 17% | 15% |
| Change in mean prothrombin time | 0.,4 sec | ||
| 20 mg OD for 9 days | Digoxin 0.2 mg OD for 9 days | 4.6% | 5.3% |
| 20 mg BID for 4 weeks | Antipyrine 1.2 g single dose | 3.0% | Not Reported |
| 10 mg BID for 4 weeks | 1.,d>5 mg BID durante 4 semanas | menos del 1% | |
| 20 mg do durante 4 días | Kaletra 400 mg/100 mg BID durante 14 días | Sin cambios | Sin cambios |
| BID = dos veces al día; OD = una vez al día | |||
toxicología y/o farmacología en animales
toxicidad en el SNC
Se observaron lesiones vasculares en el SNC, caracterizadas por hemorragia perivascular y edema e infiltración de células mononucleares de espacios perivasculares, en perros tratados con pravastatina a una dosis de 25 mg/kg/día., Estos efectos en perros se observaron aproximadamente 59 veces La HD de 80 mg / día, basándose en el AUC. Se han observado lesiones vasculares similares en el SNC con varios otros fármacos de esta clase.
un medicamento químicamente similar en esta clase produjo degeneración del nervio óptico (degeneración walleriana de las fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales de una manera dependiente de la dosis a partir de 60 mg/kg/día, una dosis que produjo niveles medios de fármaco en plasma aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos que toman la dosis más alta recomendada (medida por la actividad inhibitoria de la enzima total)., Este mismo medicamento también produjo degeneración walleriana vestibulococlear y cromatólisis de células ganglionares retinianas en perros tratados durante 14 semanas a 180 mg/kg/día, una dosis que resultó en un nivel plasmático medio similar al observado con la dosis de 60 mg/kg/día.
Cuando se administró a ratas jóvenes (días postnatales 4 a 80 a dosis de 5-45 mg/kg/día), no se observaron cambios relacionados con el fármaco a dosis de 5 mg/kg / día. A dosis de 15 y 45 mg/kg / día, se observó un aumento alterado del peso corporal durante los períodos de administración y de recuperación de 52 días, así como un ligero adelgazamiento del cuerpo calloso al final del período de recuperación., Este hallazgo no fue evidente en ratas examinadas al finalizar el periodo de dosificación y no se asoció con ningún cambio inflamatorio o degenerativo en el cerebro. La relevancia biológica del hallazgo del cuerpo calloso es incierta debido a la ausencia de otros cambios microscópicos en el cerebro o el tejido nervioso periférico y porque ocurrió al final del período de recuperación.,
Se observaron cambios neuroconductuales (respuestas de sobresalto acústico mejoradas y aumento de errores en el aprendizaje del laberinto acuático) combinados con evidencia de toxicidad generalizada a 45 mg/kg / día durante la última parte del período de recuperación. Los niveles séricos de pravastatina a 15 mg / kg / día son aproximadamente ≥1 vez (AUC) la dosis máxima pediátrica de 40 mg. No se observó adelgazamiento del cuerpo calloso en ratas a las que se administró pravastatina (≥250 mg/kg/día) a partir de la PND 35 durante 3 meses, lo que sugiere un aumento de la sensibilidad en ratas más jóvenes. PND 35 en una rata es aproximadamente equivalente a un niño humano de 8 a 12 años de edad., Las ratas machos jóvenes a las que se administró 90 veces (AUC) la dosis de 40 mg disminuyeron la fertilidad (20%) con anomalías espermáticas en comparación con los controles.
ensayos clínicos
prevención de la enfermedad coronaria
PRAVACHOL redujo significativamente la tasa de primeros acontecimientos coronarios (muerte por EC o IM no mortal) en un 31% (248 acontecimientos en el grupo placebo frente a 174 acontecimientos en el grupo de PRAVACHOL , p=0,0001 ). La reducción del riesgo con PRAVACHOL fue similar y significativa en todo el rango de niveles basales de colesterol LDL., Esta reducción también fue similar y significativa en todo el rango de edad estudiado, con una reducción del riesgo del 40% para los pacientes menores de 55 años y una reducción del riesgo del 27% para los pacientes mayores de 55 años. El estudio de prevención primaria de pravastatina incluyó solo hombres, por lo que no está claro en qué medida estos datos pueden extrapolarse a una población similar de pacientes mujeres.,
enfermedades coronarias muerte o infarto de miocardio no mortal distribuciones de supervivencia
PRAVACHOL también disminuyó significativamente el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (cirugía de revascularización coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea ) en un 37% (80 frente a 51 pacientes, p=0,009) y angiografía coronaria en un 31% (128 frente a 90, P=0,007). Las muertes cardiovasculares disminuyeron en un 32% (73 vs 50, p=0.,03) y no hubo aumento de muertes por causas no cardiovasculares.
la Prevención Secundaria De Eventos Cardiovasculares
En el LIPID4 estudio, el efecto de PRAVACHOL, a 40 mg diarios, se evaluó en 9014 pacientes (7498 hombres; 1516 mujeres; 3514 pacientes de edad avanzada ; 782 pacientes diabéticos) que habían experimentado un MI (5754 pacientes) o habían sido hospitalizados por angina inestable (3260 pacientes) en los últimos 3 a 36 meses. Los pacientes de este estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo participaron durante un promedio de 5,6 años (mediana de 5.,9 años) y en la aleatorización tuvieron C-Total entre 114 y 563 mg/dL (media de 219 mg/dL), C-LDL entre 46 y 274 mg/dL (media de 150 mg/dL), TG entre 35 y 2710 mg/dL (media de 160 mg/dL) y C-HDL entre 1 y 103 mg/dL (media de 37 mg / dL). Al inicio, el 82% de los pacientes estaban recibiendo aspirina y el 76% estaban recibiendo medicación antihipertensiva. El tratamiento con PRAVACHOL redujo significativamente el riesgo de mortalidad total al reducir la muerte coronaria (Ver Tabla 5). La reducción del riesgo debida al tratamiento con PRAVACHOL en la mortalidad por EC fue consistente independientemente de la edad., PRAVACHOL redujo significativamente el riesgo de mortalidad total (al reducir la muerte por EC) y los eventos de EC (mortalidad por EC o IM no mortal) en pacientes que cumplían los requisitos con antecedentes de IM u hospitalización por angina de pecho inestable.
Tabla 5: variables lipídicas primarias y secundarias
en el estudio CARE5, se evaluó el efecto de PRAVACHOL, 40 mg diarios, sobre la muerte por EC y el infarto de miocardio no mortal en 4.159 pacientes (3.583 hombres y 576 mujeres) que habían experimentado un infarto de miocardio en los 3 a 20 meses anteriores y que tenían niveles plasmáticos normales de colesterol total (por debajo del percentil 75 de la población general)., Los pacientes de este estudio doble ciego controlado con placebo participaron durante un promedio de 4,9 años y tuvieron una media de C total basal de 209 mg/dL. Los niveles de C-LDL en esta población de pacientes oscilaron entre 101 y 180 mg/dL (media de 139 mg/dL). Al inicio, el 84% de los pacientes estaban recibiendo aspirina y el 82% estaban tomando medicamentos antihipertensivos. La mediana (percentil 25, 75) de los cambios porcentuales respecto al valor basal después de 6 meses de tratamiento con pravastatina en el C-Total, el C-LDL, el TG y el C-HDL fueron -22.0 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), -11.0 (-26.5, 8.6), y 5,1 (-2,9, 12,7), respectivamente., El tratamiento con PRAVACHOL redujo significativamente la tasa de primeros eventos coronarios recurrentes (muerte por EC O infarto de miocardio no mortal), el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización (ACTP, CABG) y el riesgo de ictus o AIT (Ver Tabla 6).
Tabla 6: variables CARE-Primaria y secundaria
en el estudio PLAC I6, el efecto del tratamiento con pravastatina sobre la aterosclerosis coronaria se evaluó mediante angiografía coronaria en pacientes con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia moderada (rango basal de C-LDL: 130-190 mg / dL)., En este ensayo clínico doble ciego, multicéntrico y controlado, se evaluaron angiogramas al inicio y a los 3 años en 264 pacientes. Aunque la diferencia entre pravastatina y placebo para la variable principal (cambio por paciente en el diámetro medio de la arteria coronaria) y 1 de 2 variables secundarias (cambio en el porcentaje de estenosis del diámetro de la luz) no alcanzó significación estadística, para la variable secundaria de cambio en el diámetro mínimo de la luz, se observó un enlentecimiento estadísticamente significativo de la enfermedad en el grupo de tratamiento con pravastatina (p=0,02).,
en el estudio REGRESS7, el efecto de la pravastatina sobre la aterosclerosis coronaria se evaluó mediante angiografía coronaria en 885 pacientes con angina de pecho, enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente e hipercolesterolemia (rango basal de colesterol total: 160-310 mg/dL). En este ensayo clínico doble ciego, multicéntrico y controlado, se evaluaron angiogramas al inicio y a los 2 años en 653 pacientes (323 tratados con pravastatina). La progresión de la aterosclerosis coronaria fue significativamente más lenta en el grupo de pravastatina, evaluada por los cambios en el diámetro medio del segmento (p=0.,037) y diámetro mínimo de obstrucción (p = 0,001).
El análisis de los eventos agrupados de los estudios PLAC I, PLAC II,8 regresión y KAPS9 (combinados N=1.891) mostró que el tratamiento con pravastatina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la tasa de eventos combinados de IM mortal y no mortal (46 eventos o 6,4% para placebo frente a 21 eventos o 2,4% para pravastatina, p=0,001). El efecto predominante de pravastatina fue reducir la tasa de IM no fatal.,
hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb de Fredrickson)
PRAVACHOL es altamente eficaz para reducir el C Total, el C-LDL y el TG en pacientes con formas heterocigotas de hipercolesterolemia primaria, presunta familiar combinada y no familiar (sin HF) y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se observa en 1 semana, y la respuesta máxima generalmente se alcanza en 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante períodos prolongados de tratamiento., Además, PRAVACHOL es eficaz en la reducción del riesgo de eventos coronarios agudos en pacientes hipercolesterolémicos con y sin IAM previo.
una dosis diaria única es tan eficaz como la misma dosis diaria total administrada dos veces al día. En estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo de pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con pravastatina en dosis diarias que oscilaban entre 10 y 40 mg disminuyó de manera consistente y significativa el C Total, el C LDL, el TG y los cocientes C Total/C HDL y C LDL/C HDL (Ver Tabla 7).,
en un análisis conjunto de 2 estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo de pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con pravastatina a una dosis diaria de 80 mg (N=277) disminuyó significativamente el C-Total, el C-LDL y el TG. Los cambios en los percentiles 25 y 75 del C-LDL respecto al valor basal para pravastatina 80 mg fueron de -43% y -30%. Los resultados de eficacia de los estudios individuales fueron consistentes con los datos agrupados (Ver Tabla 7).
el tratamiento con PRAVACHOL disminuyó ligeramente el C-VLDL y PRAVACHOL en todas las dosis produjo aumentos variables del C-HDL (Ver Tabla 7).,
Tabla 7: Estudios de hipercolesterolemia primaria: respuesta a la dosis de PRAVACHOL una vez al día
en otro ensayo clínico, los pacientes tratados con pravastatina en combinación con colestiramina (el 70% de los pacientes estaban tomando colestiramina 20 o 24 g al día) tuvieron reducciones iguales o superiores al 50% en el C-LDL.además, pravastatina atenuó los aumentos inducidos por colestiramina en los niveles de TG (que son a su vez de importancia clínica incierta).,
hipertrigliceridemia (Fredrickson Tipo IV)
Tabla 8: pacientes con hiperlipidemia de Fredrickson tipo IV mediana (percentil 25, 75) % Cambio desde el valor basal
Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)
La respuesta a pravastatina en dos ensayos cruzados doble ciego de 46 pacientes con genotipo E2/E2 y la disbetalipoproteinemia tipo III de Fredrickson se muestra en la Tabla 9.,
Tabla 9: pacientes con Disbetalipoproteinemia Tipo III de Fredrickson cambio porcentual medio (min, max) con respecto al valor basal
ensayo clínico pediátrico
se realizó un ensayo doble ciego controlado con placebo en 214 pacientes (100 niños y 114 niñas) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH), de 8 a 18 años de edad, durante 2 años. Los niños (de 8 a 13 años) fueron aleatorizados a placebo (N=63) o 20 mg de pravastatina al día (N=65) y los adolescentes (de 14 a 18 años) fueron aleatorizados a placebo (N=45) o 40 mg de pravastatina al día (N=41)., La inclusión en el estudio requirió un nivel de C-LDL >percentil 95 para la edad y el sexo y un padre con diagnóstico clínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. El valor basal medio de C-LDL fue de 239 mg/dL y 237 mg/dL en los grupos de pravastatina (rango: 151-405 mg/dL) y placebo (rango: 154-375 mg/dL), respectivamente.
pravastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C-LDL, C-Total y ApoB tanto en niños como en adolescentes (Ver Tabla 10). El efecto del tratamiento con pravastatina en los 2 grupos de edad fue similar.,
Tabla 10: efectos hipolipemiantes de pravastatina en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el valor basal en el mes 24 (última observación realizada: intención de tratar)a
no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis de pravastatina superiores a 40 mg diarios en niños. No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
3.Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, para el West of Scotland Coronary Prevention Study Group (WOS)., Prevención de la enfermedad coronaria con pravastatina en hombres con hipercolesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
4.La intervención a largo plazo con pravastatina en el grupo de enfermedad isquémica (lípido). Prevención de eventos cardiovasculares y muerte con pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria y una amplia gama de niveles iniciales de colesterol. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
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