Prolongación del intervalo QT y toxicidad cardíaca de nuevos medicamentos contra la tuberculosis en Europa: un estudio de la Red Europea de tuberculosis Trialsgroup (TBnet)

al Editor:

existe la preocupación de que muchos medicamentos de segunda línea utilizados para tratar la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) puedan causar arritmias fatales relacionadas con la prolongación del intervalo QT., El intervalo QT, medido en un electrocardiograma (ECG), representa la duración de la sístole eléctrica ventricular. Para tener un valor más reproducible a través del tiempo y la frecuencia cardíaca, el intervalo QT se ajusta de acuerdo con la frecuencia cardíaca (como QTc). Las fluoroquinolonas y, posiblemente, la clofazimina pueden prolongar el intervalo QTc, al igual que bedaquilina (Bdq) y delamanid (Dlm) . Un intervalo QTc > 500 ms se considera un factor de riesgo para arritmias ventriculares como torsades de pointes (TdP) ., En general, 10-20% de los pacientes con TdP inducida por fármacos tienen una predisposición genética y más de 70% tienen al menos otros dos factores de riesgo, como la edad avanzada, el sexo femenino y las alteraciones electrolíticas . En cohortes más pequeñas, no se han notificado casos de arritmia mortal en asociación con nuevos medicamentos para la tuberculosis (TB) y las muertes en ensayos de registro Bdq/Dlm no se relacionaron con QTc prolongado ni arritmias ., El objetivo del estudio fue evaluar el impacto clínico de la prolongación del intervalo QTc y el número de eventos cardíacos en pacientes que recibían tratamiento Bdq/Dlm para la TB-MDR en centros de tratamiento de la Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet), una colaboración de investigación clínica de la Sociedad Respiratoria Europea, dentro de la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS).,

en diciembre de 2016, se distribuyó una encuesta transversal En línea en paralelo a los miembros de la TBnet y a una lista de Representantes de países de la TBNET MDR-TB (elegidos por su experiencia en gestión de la MDR-TB y su participación previa en actividades de la TBnet) en 45 países pertenecientes a la región de Europa de la OMS, excluida Asia Central. No se aceptó más de un participante de cada centro y, en los casos de múltiples respuestas del mismo centro, se contactó a los participantes para confirmar la respuesta correcta., Se contactó a los participantes que informaron eventos cardíacos en pacientes que recibían tratamiento con TB-MDR que contenía Bdq/Dlm para obtener información adicional. La encuesta cerró en julio de 2017. El cuestionario consistió en 10 preguntas sobre Información general y manejo de la prolongación del intervalo QTc; 32 preguntas sobre la experiencia de tratamiento con Bdq/Dlm; y tres preguntas sobre el uso de la combinación Bdq/Dlm. El cuestionario completo está disponible en línea (http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf). La aprobación ética fue proporcionada por el Comité de Revisión Institucional del Hospital Bligny, Francia.,

En general, se conservaron 61 respuestas válidas de diferentes hospitales en 41 de los 45 (91%) países destinatarios, de los 53 incluidos en la región de Europa de la OMS. Los países más representados fueron Italia (siete participantes), Dinamarca y España (cuatro participantes cada uno). La mayoría de los participantes trabajaban en hospitales docentes / universitarios (49%) y en hospitales de referencia de TB (24%).

La mayoría de los médicos (50 de 61 (82%)) monitorean rutinariamente el intervalo QT en su centro., Entre ellos, 22 (44%) realizan monitorización del QT en todos los pacientes sometidos a tratamiento de TB-MDR, 20 (40%) la realizan solo en pacientes que reciben nuevos fármacos o múltiples fármacos que prolongan el QT, y ocho (16%) no la realizan en pacientes con TB-MDR. En los pacientes con TB-MDR monitorizados para la prolongación del intervalo QT, los ECG se repiten semanalmente (23 de 42 Participantes (55%)) o mensualmente (19 de 42 Participantes (45%)) durante el tratamiento, ya sea antes de administrar el tratamiento (34 de 42 Participantes (81%)) o 90-120 minutos después de la administración (ocho de 42 Participantes (19%))., En general, 34 Participantes (68%) usan el intervalo QTc mientras que 16 (32%) usan el intervalo QT no corregido. De los 34 participantes que midieron el QTc, el 41% usaron la corrección de Fridericia (QTcF), el 23% usaron la corrección de Bazett (QTcB), el 18% usaron ambas y el 18% no sabía qué corrección fue utilizada. La mayoría de los médicos interrumpirían Bdq y Dlm en caso de intervalo QTc > 500 ms (27 de 61 Participantes (44%)), mientras que 22 de 61 Participantes (36%) lo harían solo en el caso de arritmias sintomáticas., Además, 12 de los 61 Participantes (20%) también interrumpirían los medicamentos por cualquier prolongación por encima de los valores normales (470 ms en mujeres y 450 ms en hombres).

En general, 35 Participantes (57%) tuvieron experiencia con Bdq y 20 Participantes (33%) tuvieron experiencia con Dlm. 15 de 35 (43%) de los que usan Bdq y seis de 20 (30%) de los que usan Dlm requieren la aprobación de otro organismo de salud para usar el nuevo medicamento, principalmente consiliums nacionales., Mientras que la mayoría de los médicos usaron nuevos medicamentos por no más de 24 semanas, nueve de 35 (26%) y cuatro de 20 (20%) habían prescrito duraciones de tratamiento de hasta 20 meses para Bdq y Dlm, respectivamente.

Los médicos que usaron Bdq habían tratado previamente un número limitado de pacientes con este medicamento (mediana: cuatro pacientes (rango intercuartílico (RIC) 2-25)). De un total de 1.044 pacientes tratados con Bdq, este medicamento tuvo que interrumpirse en ocho casos después de la prolongación del intervalo QT (0,77% (IC del 95%: 0,04-1,57)). Se notificó un evento cardíaco (0,10% (IC 95% 0,01–0).,63)) en un paciente diabético de 55 años de Somalia, tratado por TB-MDR ganglionar, que desarrolló un bloqueo auriculoventricular de primer grado asintomático asociado con prolongación del intervalo QT (QTcF=460 ms) mientras recibía moxifloxacino, clofazimina, cicloserina, Bdq, etambutol y protionamida. La prolongación del intervalo QT se registró en asociación con una sobredosis de Bdq durante la fase de continuación del tratamiento, donde el paciente tomó 600 mg de Bdq diariamente durante 5 días, en lugar de 200 mg tres veces a la semana, debido a un malentendido de la prescripción., El paciente fue hospitalizado y, después de 3 semanas, su QTcF normalizado y continuó Bdq hasta el final del tratamiento.

en total, 220 pacientes fueron tratados con Dlm, con cada médico viendo una mediana de dos pacientes (IQR 1-13). Dlm se detuvo en uno de los casos siguientes prolongación del intervalo QT (0.45% (IC 95% 0.02–2.89)) y uno cardiaca importante evento fue reportado (0.45% (IC 95% 0.02–2.89)) en un 23 años de edad, paciente de sexo femenino de Georgia., El paciente, tratado por MDR-TB pulmonar con Dlm, linezolid, clofazimina, capreomicina, cicloserina y pirazinamida, y que recibió metoprolol, experimentó múltiples episodios de hipopotasemia y prolongación concomitante del intervalo QT (QTcF >500 ms) con palpitaciones transitorias y disnea, pero no hubo evidencia de alteraciones en el ECG, que se resolvieron tras la interrupción temporal del tratamiento.,

En general, el uso de los nuevos fármacos en asociación con otros fármacos que prolongan el QT fue común (26 de 35 (75%) con Bdq y 18 de 20 (90%) con Dlm), con 10 de 35 (29%) y 9 de 20 (45%) médicos que informaron el uso de Bdq y Dlm con dos o más fármacos que prolongan el QT. En particular, 14 de 61 médicos (24%) utilizaron la combinación Bdq–Dlm en el tratamiento concomitante y 11 de 61 (19%) la utilizaron secuencialmente, para un total de 38 pacientes expuestos a ambos fármacos.,

la monitorización del QT durante el tratamiento de la TB-MDR se realiza comúnmente en Europa, aunque la frecuencia de las pruebas de ECG y el manejo de la prolongación del QT varían sustancialmente entre centros y países. La experiencia con nuevos medicamentos todavía parece ser limitada, especialmente para la Dlm. A pesar de que la mayoría de los participantes relató el uso de los nuevos fármacos en asociación con otros fármacos que prolongan el intervalo QT, el Bdq y la Dlm fueron interrumpidos en pocos casos debido a la prolongación del intervalo QT. Se notificaron pocos acontecimientos adversos cardíacos clínicamente relevantes y no se notificaron casos mortales., Estos hallazgos respaldan los resultados publicados y los datos recientes de un ensayo clínico de fase III que probó Dlm versus un placebo . Además, una proporción relevante de médicos utilizó los nuevos fármacos para el tratamiento durante más de 6 meses y en combinación con fármacos que prolongan el intervalo QT . Las limitaciones de este estudio incluyen la recolección retrospectiva de datos, el análisis de datos agregados, la cobertura incompleta de la región de Europa de la OMS con una sobrerrepresentación de Europa Occidental, sesgos vinculados a encuestas que pueden llevar a subestimar el número de eventos y la ausencia de muerte súbita en el cuestionario.,

en conclusión, la monitorización del intervalo QTc es realizada regularmente por los médicos que tratan a los pacientes con Bdq y/o Dlm en la región de Europa de la OMS. La frecuencia de eventos cardíacos clínicamente relevantes asociados al uso de estos fármacos es baja. Entre 1044 pacientes tratados con Bdq y 220 pacientes tratados con Dlm como parte de un régimen de tratamiento de TB-MDR, no se observó un solo caso de evento cardíaco mortal.,