El punto de control G1, también conocido como el punto de restricción en las células de mamíferos y el punto de inicio en la levadura, es el punto en el que la célula se compromete a entrar en el ciclo celular. A medida que la célula progresa a través de G1, dependiendo de las condiciones internas y externas, puede retrasar G1, entrar en un estado de reposo conocido como G0 o pasar el punto de restricción. El daño al ADN es la principal indicación para que una célula «restrinja» y no entre en el ciclo celular., La decisión de comprometerse a una nueva ronda de división celular ocurre cuando la célula activa la transcripción dependiente de ciclina-CDK que promueve la entrada en la fase S. Este punto de control garantiza el proceso posterior.
durante los primeros G1, hay tres represores transcripcionales, conocidos como proteínas de bolsillo, que se unen a los factores de transcripción E2F. La familia de genes E2F es un grupo de factores de transcripción que se dirigen a muchos genes que son importantes para el control del ciclo celular, incluyendo ciclinas, CDKs, reguladores de puntos de control y proteínas de reparación del ADN., La regulación errónea de la familia E2F a menudo se encuentra en casos de cáncer, lo que proporciona evidencia de que la familia E2F es esencial para la regulación estricta de la replicación y división del ADN. Las tres proteínas de bolsillo son el Retinoblastoma (Rb), p107 y p130, que se unen a los factores de transcripción E2F para prevenir la progresión más allá del punto de control G1.
la familia del gen E2F contiene algunas proteínas con mecanismos activadores y algunas proteínas con mecanismos de represión. P107 y p130 actúan como co-represores para E2F 4 y E2F 5, que trabajan para reprimir la transcripción de factores promotores de G1 A S., La tercera proteína de bolsillo, Rb, se une y reprime E2F 1, E2F 2 y E2F 3, que son las proteínas E2F con capacidades activadoras.
la retroalimentación positiva juega un papel esencial en la regulación de la progresión de la fase G1 A S, particularmente involucrando la fosforilación de Rb por un complejo de proteína ciclina/CDK. Rb sin fosfato, o Rb no fosforilado, regula la salida y diferenciación del ciclo celular G0. Durante el comienzo de la fase G1, los factores de crecimiento y el daño del ADN indican el aumento de los niveles de ciclina D, que luego se une a Cdk4 y Cdk6 para formar el complejo CyclinD:Cdk4/6., Se sabe que este complejo inactiva el Rb por fosforilación. Sin embargo, los detalles de la fosforilación de Rb son bastante complejos y específicos en comparación con el conocimiento previo sobre el punto de comprobación G1. CyclinD: Cdk4/6 coloca solo un fosfato, o monofosforilatos, Rb en uno de sus catorce sitios de fosforilación accesibles y únicos. Cada una de las catorce isoformas monofosforiladas específicas tiene una preferencia de unión diferencial a los miembros de la familia E2F, lo que probablemente se suma a la diversidad de procesos celulares dentro del cuerpo de los mamíferos.,
E2F 4 y E2F 5 dependen de p107 y p130 para mantener su localización nuclear. Sin embargo, la ciclina D:Cdk 4/6 también fosforila p107 y p130, un proceso que libera su unión de E2F 4 y 5 (que luego escapan al citoplasma), y permite que E2F 1-3 se una al ADN e inicie la transcripción de la ciclina E. las proteínas RB mantienen su estado monofosforilado durante la fase G1 temprana, mientras que la ciclina E se acumula y se une a Cdk2.
CyclinE: Cdk2 juega un importante papel adicional de fosforilación en la transición de G1 A S., Particularmente, CyclinE: Cdk2 promueve un bucle de retroalimentación positiva que crea un interruptor de «todo o nada». En muchas redes de control genético, la retroalimentación positiva asegura que las células no se deslicen hacia adelante y hacia atrás entre las fases del ciclo celular la ciclina E: Cdk2 procede a fosforilar Rb en todos sus sitios de fosforilación, también denominado «hiper-fosforilato», lo que garantiza la inactivación completa de Rb. La hiper fosforilación de Rb se considera el punto de restricción G1 tardío, después del cual la célula no puede retroceder en el ciclo celular. En este punto, las proteínas E2F 1-3 se unen al ADN y transcriben ciclina A y Cdc 6.,
el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B (CDKN1B), también conocido como p27, se une y previene la activación de CyclinE:Cdk2 por inhibición. Sin embargo, como la ciclina a se acumula y se une a Cdk2, forman un complejo e inhiben p27. La quinasa dependiente de ciclina de la fase G1 trabaja junto con la quinasa dependiente de ciclina de la fase S que apunta a P27 para la degradación. A su vez, esto permite la activación completa de la ciclina a:Cdk2, un complejo que fosforila E2F 1-3 iniciando su disociación de los sitios promotores de ADN. Esto permite que E2F 6-8 se una al ADN e inhiba la transcripción., El bucle de retroalimentación negativa utilizado para inhibir con éxito el inhibidor, p27, es otro proceso esencial utilizado por las células para garantizar el movimiento monidireccional y no retroceder a través del ciclo celular.
cuando se produce daño en el ADN, o cuando la célula detecta cualquier defecto que lo requiera para retrasar o detener el ciclo celular en G1, la detención ocurre a través de varios mecanismos. La respuesta rápida implica eventos de fosforilación que se inician con cinasa ATM (Ataxia telangiectasia mutada) o ATR (Ataxia Telangiectasia y Rad3 relacionados), que actúan como sensores, dependiendo del tipo de daño., Estas quinasas fosforilan y activan las quinasas efectoras Chk2 y Chk1, respectivamente, que a su vez fosforilan la fosfatasa Cdc25A, marcándola así para su ubiquitinación y degradación. Como Cdc25A activa el anteriormente mencionado complejo de ciclina E-CDK2 mediante la eliminación de fosfatos inhibitorios de CDK2, en ausencia de Cdc25A, la ciclina E-CDK2 permanece inactiva, y la célula permanece en G1.,
para mantener la detención, se inicia otra respuesta, por la cual chk2 o Chk1 fosforilato p53, un supresor de tumores, y esto estabiliza p53 al evitar que se una a Mdm2, una ubiquitina ligasa que inhibe p53 al dirigirse a ella para la degradación. El p53 estable entonces actúa un activador transcripcional de varios genes de la blanco, incluyendo p21, un inhibidor del G1-A-S que promueve el complejo cyclin e-CDK2. Además, otro mecanismo por el cual se activa p21 es a través de la acumulación de p16 en respuesta al daño del ADN., p16 interrumpe los complejos de ciclina D-CDK4, causando así la liberación de p21 de los complejos, lo que conduce a la desfosforilación y activación de Rb, lo que permite que Rb se una e inhiba E2F 1-3, evitando así la transición de la célula a la fase S. Recientemente, algunos aspectos de este modelo han sido discutidos.
