estrategias evolutivas para la supresión del cáncer
El cáncer es una forma maligna de evolución somática que a menudo conduce a la muerte y, por lo tanto, disminuye la aptitud del organismo. Por lo tanto, la selección durante la historia evolutiva de los animales multicelulares ha actuado para prevenir el cáncer durante las porciones reproductivas de una vida útil. Los mamíferos han desarrollado algunos mecanismos generales de supresión del cáncer, y algunos de estos mecanismos parecen ser compartidos entre los metazoos. Además, se conocen estrategias especializadas para grupos específicos., La carcinogénesis se inicia por mutaciones oncogénicas y cambios epigenéticos. Sin embargo, su progresión es un proceso evolutivo somático que requiere ciertas condiciones. En condiciones favorables, las mutaciones oncogénicas impulsan las expansiones clonales de los clones de las células receptoras. Al multiplicar el contexto clonal premaligno iniciado, las expansiones clonales aumentan dramáticamente el número de células que contienen una mutación iniciadora, y por lo tanto aumentan proporcionalmente la probabilidad de que otra mutación oncogénica ocurra dentro del clon efectuado., Se cree que este proceso ocurre secuencialmente a medida que otras mutaciones promueven dicha evolución clonal aún más, lo que lleva a la formación de tumores. Por lo general, una serie de mutaciones impulsoras del cáncer son necesarias para hacer que una célula madre o progenitora sea maligna, lo que eventualmente conduce a un cáncer. Las células cancerosas suelen tener varias características cruciales que las distinguen de la mayoría de las células sanas. En primer lugar, las células cancerosas a menudo son capaces de un número incontrolado e ilimitado de divisiones celulares y producen más progenie que las células normales (y es por eso que se forman tumores)., Los cánceres pueden renunciar a las restricciones fisiológicas normales, incluyendo la migración por todo el cuerpo y el establecimiento de nuevos crecimientos cancerosos en otras partes del cuerpo, el proceso llamado metástasis.
si no se trata, el cáncer es típicamente una enfermedad letal y, por lo tanto, disminuye la aptitud de los individuos afectados en las poblaciones animales, si ocurre durante la parte preproductiva o reproductiva de la vida., Las alteraciones en la aptitud alteran inevitablemente la selección que actúa sobre organismos particulares, y por lo tanto la prevención o supresión del cáncer durante las primeras porciones de la vida debe haber evolucionado a lo largo del tiempo evolutivo, especialmente en animales grandes y de larga vida, como los mamíferos. Ahora está quedando claro que las estrategias para prevenir el cáncer pueden diferir en diferentes mamíferos (Caulin y Maley, 2011), aunque también están activos mecanismos comunes relacionados con la evolución general de la multicelularidad y la vida útil., Además, la evidencia indica que la limitación del cáncer se logra por diferentes medios en diferentes tejidos del cuerpo que difieren en la organización de sus grupos madre y progenitora.
Hay dos tipos principales de genes que están relacionados con el inicio y la progresión del cáncer tras la mutación o alteración en su expresión: los oncogenes y los genes supresores de tumores (TSG)., Los Oncogenes típicamente son mutados para generar versiones constitutivamente activadas de proto-oncogenes que normalmente regulan funciones celulares importantes, como la división celular; promueven el cáncer cuando se hiperactivan, ya sea por mutación de la secuencia de codificación para aumentar la actividad (o eliminar el control) o por sobreexpresión (como a través de cambios en el promotor o por amplificación génica). Las TSG, por otro lado, evitan que las células se vuelvan malignas., Como ya se mencionó, la proteína p53 producida en humanos por el gen TP53 (Trp53 en ratones) es un ejemplo de una TSG que dirige las células mutantes a una forma de muerte celular programada, la apoptosis (entre las muchas actividades de p53 relacionadas con la supresión tumoral). Las TSG a menudo requieren la inactivación de ambos alelos (modelo hit de dos mutaciones) para promover el cáncer. Por lo tanto, la evolución de las TSG representa una de las estrategias evolutivas intrínsecas de las células para prevenir el cáncer., La redundancia en el número o número de copias de ETG se ha sugerido como una estrategia evolutiva para prevenir el cáncer en animales más grandes y de vida más larga (Caulin y Maley, 2011). Por ejemplo, los elefantes tienen copias adicionales del homólogo TP53 (Caulin et al., 2015; Caulin y Maley, 2011). Tal multiplicación de ETG específicamente en una especie o género particular sería un ejemplo de lo que llamaremos estrategias boutique (por ser especializadas para grupos particulares de animales). Más copias de TSG o TSG necesitarían más mutaciones oncogénicas para hacer una célula maligna., Hay evidencia, por ejemplo, de que más vías de señalización celular en las que las TSG están involucradas necesitan ser mutadas en humanos que en ratones en al menos algunos tipos de células (Rangarajan et al., 2004). Sin embargo, todavía falta evidencia sólida que apoye la evolución de la redundancia ETG como una estrategia para prevenir el cáncer en un animal más grande. El rápido aumento del número de especies animales para las que se dispone de secuencias de genoma completo permite ahora un examen directo de este mecanismo potencial., Si la selección de múltiples copias de TSG está activa en animales más grandes, entonces se deben encontrar múltiples TSG con un marco de lectura abierto (secuencia de codificación intacta que sugiere la expresión funcional del gen) en sus genomas. Básicamente, las ETG adicionales deben exhibir firmas de selección purificadora, con conservación continua de la secuencia de codificación., Las copias inactivas con codones stop dentro de las secuencias codificantes (o cambios en los residuos clave), por otro lado, indicarán que tales eventos de duplicaciones genéticas fueron incidentales, y solo una copia está bajo Selección purificadora, lo que se opondría a la idea de la multiplicación de TSG como una estrategia anticancerígena.
el mantenimiento de los telómeros es otro mecanismo para limitar el riesgo de cáncer durante los años reproductivos (Caulin y Maley, 2011). Los telómeros son partes terminales de los cromosomas. Los telómeros se acortan con cada división celular, debido a la necesidad de crear plantillas durante la replicación del ADN., Cuando este acortamiento alcanza un cierto umbral, la célula reconoce estos extremos como roturas de ADN de doble hebra, lo que típicamente conduce a la eliminación celular a través de apoptosis o senescencia (esta última es una salida permanente del ciclo celular). Una enzima llamada telomerasa es capaz de proteger los telómeros del acortamiento durante la división celular, y la alta expresión en las células de la línea germinal mantiene la longitud de los telómeros de generación en generación de organismos., Sin embargo, en los tejidos de mamíferos esta enzima se expresa solo en las células madre y progenitoras, y su expresión es insuficiente para prevenir completamente el desgaste de los telómeros. Por lo tanto, la capacidad de las células madre para dividirse y renovarse está limitada por el proceso llamado senescencia replicativa. Este mecanismo, que se cree que funciona como un «reloj» para limitar el número de divisiones celulares, probablemente representa una importante estrategia anticancerígena evolucionada., Se ha propuesto que los telómeros más cortos deberían haber evolucionado en animales más grandes y de vida más larga como una estrategia para reducir el aumento del riesgo que se postula que confiere el mayor número de divisiones celulares necesarias para el desarrollo y mantenimiento de dichos animales. De hecho, se ha encontrado que la actividad de la telomerasa se correlaciona negativamente con el tamaño corporal en roedores, aunque no con la longevidad (Seluanov et al., 2007). Sin embargo, faltan estudios comparativos exhaustivos, incluso dentro de los taxones de mamíferos, y la idea necesita más investigación.,
Por encima del nivel intracelular, el sistema inmunitario tiene un papel en la prevención del cáncer al monitorear el cuerpo para detectar células que expresen marcadores relacionados con el tumor en su superficie y eliminar dichas células. Este proceso se llama vigilancia inmunitaria (Kim et al., 2007; Vesely et al., 2011). Los ratones con deficiencias en el sistema inmune adaptativo (por ejemplo, linfocitos T y B) e innato (por ejemplo, células asesinas naturales), por ejemplo, demuestran frecuencias significativamente más altas de tumores espontáneos, así como tumores inducidos por carcinógenos (Kim et al., 2007)., La vigilancia inmunitaria inhibe y retrasa el desarrollo de tumores y cáncer. Sin embargo, se sabe que los tumores desarrollan diversidad fenotípica dentro de su población celular, y con el tiempo las células capaces de escapar de la vigilancia inmunitaria aparecen en un proceso llamado inmunoedición. Los cánceres exitosos también esculpen su microambiente tumoral, como al reclutar y apoyar un tipo de macrófago que promueve la progresión del cáncer e inhibe la eliminación inmunitaria. Por lo tanto, el sistema inmunológico parece estar limitado en su poder para suprimir el cáncer., Se ha hipotetizado que la mejora de la vigilancia inmunitaria ha evolucionado en animales más grandes y de larga vida (Caulin y Maley, 2011), pero actualmente no hay evidencia que apoye la idea. Sin embargo, la inmunidad es claramente un contribuyente a la prevención del cáncer en mamíferos (y probablemente otros animales).
el mantenimiento tisular se ha propuesto como otro mecanismo general contra el cáncer (DeGregori, 2011, 2012)., La evidencia indica que el envejecimiento y la degradación de los tejidos son causados por cambios sistémicos relacionados con el envejecimiento en el mantenimiento de los tejidos que operan por encima del nivel celular, en lugar de por la acumulación de daño genético en las células como se creía anteriormente (Austad, 1993; Kirkwood y Rose, 1991; Rozhok et al., 2014; Yuan et al., 2009). La rápida evolución ya discutida de la diversidad de la vida útil dentro de grupos estrechamente relacionados indica que la dinámica del envejecimiento y la disminución de la aptitud de los tejidos son altamente flexibles a la selección a nivel de la línea germinal (Austad, 1993; Harrison y Roderick, 1997)., La incidencia de cánceres y otras enfermedades que dependen de la edad parece ampliarse también a la esperanza de vida. Mientras que los ratones desarrollan cánceres con mayor frecuencia principalmente después de su primer año de vida (Pompei et al., 2001), en los seres humanos un patrón similar ocurre aproximadamente a partir de los 45-50 años de edad. Una escala similar al final de la parte reproductiva de la vida es conocida para gatos y perros (Vascellari et al., 2009)., Además, las cepas de laboratorio de ratones de vida más larga muestran un aumento retardado de la incidencia de cáncer en relación con sus congéneres, lo que demuestra una rápida evolución (con selección artificial controlada por humanos en este caso) de la curva de incidencia de cáncer dependiente de la edad para escalar a la vida útil extendida. Además, existe evidencia experimental que demuestra que las mutaciones oncogénicas se seleccionan de manera diferente en tejidos jóvenes y envejecidos (Henry et al., 2010, 2015; Vas et al., 2012a, b)., La mayoría de las mutaciones oncogénicas típicas, incluidas las de Ras, Myc, AKT, β-catenina y otras vías clave de señalización celular, aunque regulan positivamente las tasas de división de las células madre, han demostrado disminuir la autorrenovación de las células madre al inducir tasas más altas de diferenciación celular (DeGregori, 2012). Este efecto debe hacer que las células madre afectadas abandonen el compartimiento de células madre y se diferencien en tipos de células específicas del tejido que tienen una vida útil limitada. Por lo tanto, este mecanismo debe eliminar las mutaciones oncogénicas del cuerpo., Sin embargo, se ha demostrado que en tejidos envejecidos o dañados, como los afectados por la inflamación o la irradiación, las mutaciones oncogénicas ahora pueden conferir ventajas selectivas a las células madre en relación con el resto del compartimiento de células madre, lo que conduce a la evolución clonal de clones premalignos y, finalmente, al cáncer (Bilousova et al., 2005; Fleenor et al., 2010, 2014; Henry et al., 2010; Marusyk et al., 2009, 2010; Vermeulen et al., 2013)., Básicamente, el envejecimiento o las reducciones inducidas por el daño en la aptitud de las células madre en un tejido crean presión selectiva para mutaciones adaptativas (algunas de las cuales pueden ser oncogénicas).
así, la dinámica del envejecimiento, que evoluciona a nivel de la línea germinal como parte de la evolución de la vida, es en sí misma un mecanismo que afecta directamente la incidencia del cáncer. Uno de los factores más conocidos que promueven la carcinogénesis de manera dependiente del envejecimiento es la inflamación crónica., La inflamación se ha demostrado en múltiples experimentos para promover varios cánceres en diferentes tejidos y parece ser un factor procancer universal (Coussens y Werb, 2002; Hanahan y Weinberg, 2011; Vermeulen et al., 2013; Westphalen et al., 2014). Se sabe que la inflamación crónica aumenta universalmente con el envejecimiento y promueve el envejecimiento dañando los tejidos y afectando la capacidad de las células madre de renovación tisular. Este proceso es tan universal para los mamíferos y otros animales que existe el término inflammaging que se refiere al estrecho vínculo entre la inflamación y el envejecimiento (Goto, 2008)., Así, como parte del proceso de envejecimiento, se piensa que la inflamación es uno de los factores asociados con el aumento de las tasas de cáncer en los ancianos. De acuerdo con este punto de vista, las cepas de ratones de laboratorio que demuestran perfiles de inflamación bajos también son menos propensas al cáncer. En los seres humanos, se sabe que la administración regular de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina, se asocia con una reducción del riesgo de cáncer, en algunos casos eliminando hasta el 40% del riesgo de cánceres particulares (Rostom et al., 2007)., La inflamación puede ser el resultado de la descomposición del tejido durante el proceso de envejecimiento, como la pérdida de la función de barrera efectiva en el tracto intestinal (lo que lleva a la infiltración de bacterias y sus productos). Por lo tanto, si bien la inflamación es un programa altamente beneficioso para combatir infecciones y reparar tejidos dañados (lo que explica la fuerte presión selectiva que subyace a su evolución), puede promover enfermedades, incluido el cáncer, al final de la vida humana (en gran medida más allá de los períodos reproductivos influenciados por la selección natural).,
los mecanismos celulares y sistémicos adicionales, como los que controlan la señalización mTOR (Guertin y Sabatini, 2007) y la autofagia (Rosenfeldt y Ryan, 2009), también son moduladores clave del envejecimiento y la carcinogénesis, lo que indica que el envejecimiento no solo se asocia con tasas más altas de cáncer como factor de tiempo necesario para la acumulación de mutaciones, sino que es un agente promotor directo del cáncer que altera las presiones selectivas que actúan sobre la diversidad genética de las células en división en el cuerpo., Este punto de vista sugiere que las prácticas que ayudan a mantener una mayor aptitud corporal son capaces de proporcionar un mecanismo adicional de supresión del cáncer al inhibir los procesos relacionados con el envejecimiento del procáner mencionados anteriormente en el cuerpo. De hecho, se sabe que las prácticas que prolongan la vida/reducen el cáncer, como la restricción calórica y el ejercicio, promueven la autofagia y reducen la inflamación crónica, lo que debería contribuir al mantenimiento prolongado del tejido (y, por lo tanto, a la promoción retardada de la adaptación oncogénica).,
la diversidad de mecanismos de supresión del cáncer entre varios grupos de mamíferos todavía no se conoce bien. Existen preguntas abiertas sobre por qué los mamíferos de mayor vida y de mayor tamaño, que a veces difieren siete órdenes de magnitud en tamaño y hasta 100 veces en vida útil, como las ballenas y los ratones, demuestran una evitación similar del cáncer durante su vida natural (el período en el que la supervivencia es probable en los entornos en los que evolucionaron). Esta pregunta se conoce como la paradoja de Peto., Intuitivamente, los animales más grandes tienen más células madre y progenitoras que representan un grupo objetivo más grande para las mutaciones oncogénicas. La vida útil más larga también proporciona más divisiones celulares para que las mutaciones se acumulen. Hasta ahora, la mayoría de los modelos de cáncer se han centrado principalmente en la aparición de mutaciones, suponiendo que cada mutación oncogénica conduce inmediata e inevitablemente a la proliferación clonal y, por lo tanto, limita la tasa de progresión del cáncer. Desde el punto de vista de este paradigma, es realmente desconcertante por qué las ballenas no son más propensas al cáncer que los ratones. Por lo tanto, se formuló la paradoja., Sin embargo, los mecanismos y la evidencia discutidos anteriormente en este capítulo, así como una mejor comprensión evolutiva del cáncer, sugieren que la carcinogénesis no es solo una sucesión de mutaciones, sino más bien es un proceso evolutivo somático complejo que está regulado por encima del nivel celular. Cuando el concepto evolutivo dinámico de aptitud se incorpora en el modelo de cáncer, entonces la progresión del cáncer, como un tipo de evolución somática, puede entenderse principalmente como un proceso dependiente del medio ambiente., A nivel orgánico, son las perturbaciones ambientales importantes las que conducen a una rápida evolución a medida que los organismos intentan adaptarse al nuevo entorno. A medida que una población se adapta a un entorno particular, su evolución se ralentiza. Básicamente, una vez que una población de organismos está bien adaptada a su entorno, la estabilización de la selección que favorece el status quo se vuelve más dominante (la selección purificadora, que elimina las mutaciones que reducen la aptitud del organismo, será dominante sobre la selección positiva). Un proceso similar para las células madre y su evolución clonal., Por lo tanto, la evolución somática y el cáncer deben promoverse en tejidos envejecidos como el medio primario de adaptación celular al ambiente alterado y no óptimo. Esta visión del cáncer puede resolver la paradoja de Peto con respecto a las diferencias en la esperanza de vida entre los mamíferos., El poder de estabilización de la selección que suprime la evolución clonal en los tejidos animales debe ser proporcional a los tamaños de las células madre y progenitoras, como lo es en las poblaciones de organismos, y por lo tanto dicta que una célula oncogénica en el tejido grande de una ballena tiene una menor capacidad para superar la competencia con el gran número de células no afectadas que lo que tendría en un tejido de ratón. Tal selección estabilizadora podría contrarrestar el mayor riesgo de ocurrencia de mutaciones oncogénicas debido a tejidos más grandes y vidas más largas (y por lo tanto, un mayor número de divisiones celulares).,
junto con los mecanismos generales de supresión del cáncer descritos anteriormente, se conocen otras estrategias especializadas de prevención del cáncer para especies o grupos específicos en algunos mamíferos. Como ya se mencionó, en roedores la actividad de la telomerasa se correlaciona negativamente con la masa corporal (Seluanov et al., 2007). Por lo tanto, en roedores más grandes, como se muestra para las células de fibroblastos, la actividad de la telomerasa se reprime y las células experimentan senescencia replicativa después de una serie de divisiones celulares, lo que incapacita su capacidad para dividir y acumular mutaciones oncogénicas., Sin embargo, no se ha encontrado ninguna correlación con la vida útil. Sin embargo, se ha demostrado que entre los roedores pequeños, en los que la telomerasa es activa y las células no experimentan senescencia replicativa, las especies de larga vida exhiben tasas de división celular más lentas. De acuerdo con estas observaciones, también se sabe que las células madre de los seres humanos tienen frecuencias de división más bajas en relación con sus contrapartes murinas. Por lo tanto, las tasas de división de células madre más lentas podrían representar un mecanismo que garantice un menor riesgo de mutaciones oncogénicas en especies de larga vida.,
una especie con una vida útil excepcionalmente larga entre los roedores, la rata topo desnuda, puede vivir más de 30 años (Buffenstein y Jarvis, 2002) y parece ser resistente al cáncer, ya que no se ha observado incidencia de cáncer (Tian et al., 2013). Cabe señalar, sin embargo, que el cáncer parece ser raro en la mayoría, si no en todas las especies en la naturaleza, ya que la selección natural ha limitado el cáncer a los períodos de la vida en los que es poco probable que un individuo sobreviva y, por lo tanto, se reproduzca. La mayoría de los seres humanos y, por supuesto, los ratones de laboratorio, en los que se estudian en gran medida los cánceres y el envejecimiento, ya no están «en la naturaleza».,»El cautiverio o la vida en protección de peligros naturales afecta marcadamente la curva de supervivencia de una especie como se muestra en (Fig. 12.3) en el sentido de que solo en tales condiciones la supervivencia está limitada por la vida fisiológica máxima de la especie. Como se muestra en la Fig. 12.3 A, la incidencia del cáncer refleja en gran medida la disminución fisiológica (para la cual las curvas de supervivencia son una buena indicación en condiciones protegidas)., Asimismo, las cepas de ratón de diferente longevidad demuestran los correspondientes «ajustes» de frecuencia de incidencia de cáncer que escalan la incidencia de cáncer a los cambios en la esperanza de vida que han ocurrido con la cepa como resultado de la selección en cautiverio (Fig. 12.3 B). Por lo tanto, una explicación simple de la rara aparición de cáncer en animales salvajes puede ser que simplemente no sobreviven a la edad en la que la senescencia promueve el cáncer u otras enfermedades., Hace más de medio siglo, el «padre de trasplante» Peter Medawar fue uno de los primeros en proponer esta explicación en su famosa conferencia de 1951 en la Universidad College de Londres:
la Figura 12.3. Las curvas de supervivencia de los animales salvajes y los animales protegidos/cautivos difieren.
(A) las curvas de supervivencia para animales salvajes (línea negra delgada) y cautivos (línea negra gruesa) difieren; la incidencia de cáncer (línea azul discontinua) refleja la vida útil extendida de los seres humanos y los animales cautivos., (B) los perfiles de supervivencia/longevidad (líneas sólidas) de diferentes cepas de ratones de laboratorio (colores) incurren en los cambios correspondientes en la incidencia de cáncer (líneas discontinuas).,
Los animales no viven lo suficiente en la naturaleza para revelar los cambios seniles que pueden hacerse evidentes por su domesticación Animals es de vital importancia recordar que la senilidad es en un sentido real e importante un artefacto de domesticación; es decir, algo revelado y manifestado solo por el experimento más antinatural de prolongar la vida de un animal protegiéndolo de los peligros de su existencia ordinaria.,
desde esta perspectiva, la longevidad y la resistencia al cáncer de las ratas topo desnudas pueden no ser realmente «excepcionales», ya que los investigadores no han seguido un número suficiente de animales para edades mucho más allá de la esperanza de vida observada en la naturaleza. Sin embargo, se ha demostrado que los fibroblastos de esta especie secretan una forma única de la molécula hialuronan, un componente principal de la matriz extracelular en muchos tejidos que es importante para la proliferación y migración celular (Tian et al., 2013)., Su hialuronan tiene un mayor peso molecular en comparación con los seres humanos y ratones y se acumula abundantemente en los tejidos de todo el cuerpo. Las células de esta especie también son más sensibles a la señalización inducida por hialuronan. Mientras que las ratas topo desnudas no parecen desarrollar cáncer durante su vida natural, se ha demostrado que las perturbaciones en la señalización del hialuronato hacen que los fibroblastos normalmente resistentes a la transformación sean flexibles para la transformación maligna., Se ha encontrado que el hialuronano de alta masa molecular de la rata topo desnuda aumenta la respuesta de las células a la inhibición de contacto, un mecanismo que detiene la división celular en las células animales al contacto con otras células. Las células tumorales escapan a esta inhibición y por lo tanto pueden crecer de manera incontrolada. Por lo tanto, se cree que las ratas topo desnudas han desarrollado una versión modificada de hialuronan como un mecanismo protector del cáncer que es específico (y quizás único) para este grupo.,
otro rasgo distintivo es que no se han observado signos típicos de envejecimiento en las ratas topo desnudas, y en cautiverio permanecen en forma y saludables hasta bien entrada su tercera década de vida, manteniendo una alta capacidad reproductiva (Buffenstein, 2008). La relativa falta de depredadores y otros peligros externos en sus madrigueras subterráneas selladas probablemente facilitaron la evolución de la larga vida en estas ratas topo, ya que la inversión en el mantenimiento de los tejidos durante varias décadas podría ser recompensada con una reproducción exitosa., La gran mayoría de las muertes observadas en cautiverio son de peleas entre individuos por el dominio en la jerarquía social. Por lo tanto, la verdadera esperanza de vida potencial de la especie es probablemente subestimada. Desde esta perspectiva, la ausencia de cánceres observados en ratas topo desnudas también puede provenir de su envejecimiento retardado dentro de al menos tres décadas de vida, lo que puede ser supresor de tumores como una estrategia general mediante la cual la selección a nivel de la línea germinal actúa para suprimir el cáncer y la disminución de la aptitud dentro de los años reproductivos., Bien podría ser que en su entorno natural las luchas por el dominio social es una de las principales causas de muerte en la rata topo desnuda. Esto también podría ser una posible explicación de su longevidad, ya que crearía una presión selectiva positiva sobre la condición física tardía.
una multitud de otros mecanismos de prevención del cáncer específicos del grupo podrían haber evolucionado en diferentes mamíferos, y los estudios de estos mecanismos podrían revelar nuevas estrategias de supresión de tumores que podrían aplicarse a los seres humanos, incluso cuando los seres humanos no evolucionaron estos mismos mecanismos., Alternativamente, los mecanismos específicos del grupo podrían resultar raros al menos entre los mamíferos, dado que la misma «tarea» estratégica evolutiva (evitar el cáncer) opera dentro de lo que es principalmente el mismo sistema fisiológico.
