El protocolo del estudio de REGATTA se basa en el ensayo anterior «Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial» (icuti) .,
diseño del estudio
REGATTA es un ensayo de eficacia comparativa doble ciego, aleatorizado y controlado con control activo y grupos paralelos que comparan el tratamiento herbario inicial deti sin complicaciones con la terapia antibiótica inmediata.
objetivos del ensayo
Co-variables principales
dos Co-variables principales son: 1) Número de ciclos de antibióticos día 0-28 y 2) carga sintomática (AUC) día 0-7, definida como una suma ponderada de las puntuaciones totales diarias de los síntomas, medida como el área bajo la curva (AUC) de la puntuación total de los síntomas., El resultado del ensayo se considera positivo si se demuestra la superioridad del tratamiento inicial con UU con referencia al resultado coprincipal número de ciclos de antibióticos y la no inferioridad del tratamiento inicial con UU con referencia al resultado coprincipal carga sintomática. Asumimos la no inferioridad si la carga sintomática bajo UU Se incrementa en menos del 25% en comparación con el control activo., después de la resolución inicial de los síntomas, número de pacientes con resolución de los síntomas en los días 4 y 7, puntuación media diaria de la suma de los síntomas día 0-7, carga sintomática (AUC) para síntomas individuales (disuria, urgencia, frecuencia, dolor abdominal inferior) día 0-7, carga sintomática (AUC) día 0-7 de pacientes con urocultivo positivo y pacientes con urocultivo negativo, alteración de la actividad por síntomas deti días 0-7 (AUC), uso de analgésicos (dosis diaria definida, DDD) día 0-7, número de pacientes que toman analgésicos, uso de antibióticos (DDD) día 0-28, número de visitas relacionadas con lati día 0-28, número de días de licencia por enfermedad relacionada con lati día 0-28.,
con referencia a la seguridad: Número de pacientes con temperatura > 38 °C día 0-7, número de pacientes con empeoramiento de los síntomas, número de pacientes con síntomas prolongados (> 7 días después de la inclusión), episodios de pielonefritis día 0-28 según el diagnóstico del médico general (GP), número de AE y SAE según la clase de órganos del Sistema día 0-28, proporción de pacientes con al menos 1 AA / 2 AA. Se hará un seguimiento de todos los pacientes hasta la resolución de los síntomas. La resolución de los síntomas se define como máx. Un punto en cada escala de síntomas.,
Tamaño de la muestra
La demostración de no inferioridad con respecto a la carga de síntomas de la variable co-principal impulsa el tamaño de la muestra. Con base en los datos del ensayo ICUTI , se asumió que el coeficiente de variación de la carga sintomática será del 70%. Con este coeficiente de variación, el tamaño de la muestra requerido para demostrar la no inferioridad, tal como se definió anteriormente, con un nivel de significancia unilateral de 2,5% con un poder de 90%, será de 170 pacientes por grupo, es decir, trescientos cuarenta pacientes en total no dan diferencia en la carga sintomática entre los grupos., Una prueba de la suma del rango de Wilcoxon que compara los dos grupos de tratamiento con respecto al número de ciclos de antibióticos de la co-variable principal tiene un poder de al menos 90% dado el tamaño de la muestra de 170 pacientes por grupo y una probabilidad de al menos 61% de que un paciente en el grupo de intervención tome menos ciclos de antibióticos que un paciente en el grupo de control. Esta es una suposición conservadora, ya que esta probabilidad se estimó en más del 80% a partir de los datos del estudio ICUTI . Ajustando para una tasa de abandono del 20%, 430 pacientes tienen que ser aleatorizados., Los tamaños de muestra se calcularon utilizando Nquery Advisor ® versión 7.0.
población del ensayo
entorno y reclutamiento
las prácticas generales en Alemania (Baja Sajonia, Hesse, Renania del Norte-Westfalia, Turingia y Bremen) participarán en el ensayo y reclutarán a 430 pacientes durante un período de reclutamiento de 16 meses. Los centros de estudios académicos de Göttingen y Hannover proporcionarán un apoyo práctico estructurado para optimizar el reclutamiento de pacientes con boletines informativos, llamadas telefónicas e incentivos.,
Las visitas de monitoreo in situ se planifican al principio y durante el estudio para la verificación de los datos de origen y para garantizar procedimientos y documentación correctos.
criterios de inclusión y exclusión
Las Mujeres entre 18 y 75 años con sospecha deti que se presenten en la práctica general con al menos dos de los siguientes síntomas: disuria, urgencia, frecuencia y dolor abdominal inferior serán solicitadas para participar, evaluadas para elegibilidad e incluidas después del consentimiento informado escrito.
los criterios de exclusión constituyen signos de infección urinaria complicada (es decir,, temperatura > 38 °C, Sensibilidad del lomo), cualquier condición que pueda conducir a infecciones complicadas (es decir, enfermedades renales, pacientes con catéter urinario), embarazo o lactancia, automedicación actual con preparaciones UU, uso de antibióticos en los últimos 7 días, IVU previa en las últimas 2 semanas, antecedentes de pielonefritis, contraindicaciones para medicamentos de ensayo, enfermedades graves (es decir, infección grave, esclerosis múltiple), incapacidad para comprender la información del ensayo, y participación actual en juicio.,
Trial drug and interventions
UU Es un extracto seco (proporción de extracto seco 2.5–4.5: 1), disolvente de extracción agua, que contiene 20-28% de derivados de hidroquinona calculados como arbutina anhidra (espectrofotometría). La dosis para UU será de 3 × 2 105 mg de arbutina durante 5-6 días hasta que se hayan completado todos los comprimidos. Esto dará un total diario de 630 mg de arbutina, que es inferior a la dosis máxima de 840 mg recomendada por la Agencia Europea de medicamentos (EMA)., Haupt Pharma Wülfing GmbH, miembro del grupo Aenova, se encarga de la producción de los comprimidos UU (Arctuvan®) y del reempaque de los comprimidos en nuevos blísters. Seis comprimidos se envasarán en un blister y 5 blisters se envasarán en una caja. Las ampollas serán etiquetadas por la farmacia del Hospital Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH), que preparará el medicamento como un producto de ensayo clínico. La vida útil es de 3 años.,
tras el consentimiento informado por escrito, los pacientes reciben tratamiento antibiótico con fosfomicina 1 × 3 g o tratamiento inicial con comprimidos UU (3 × 2 105 mg de arbutina) durante 5 días. En caso de que los síntomas persistan o empeoren, el médico de cabecera puede iniciar un tratamiento antibiótico específico de acuerdo con los resultados del urocultivo. Dado que la fosfomicina solo está disponible por vía oral en forma de gránulos, se ha previsto un diseño doble simulado., El grupo de intervención toma sobres de gránulos de placebo una vez más que los comprimidos UU (3 × 2 105 mg de arbutina), mientras que el grupo de control toma comprimidos de placebo 3 × 2 durante 5 días más que la fosfomicina. Se indicará a los pacientes que tomen la medicación concomitante preexistente como de costumbre. La medicación conjunta, así como cualquier analgésico u otros medicamentos adicionales se documentarán en el formulario de Reporte de caso electrónico (eCRF).
la aleatorización se realizará a nivel del paciente. Las unidades de drogas se etiquetarán con números de código de una lista aleatoria generada por computadora., En la inclusión, los pacientes reciben una unidad de medicamentos, y el número de código de la unidad de medicamentos se asignará al paciente.
procedimientos del ensayo clínico
en el momento de la inclusión (día 0), los pacientes completan un cuestionario de síntomas después del consentimiento informado. Además, los pacientes proporcionan una muestra de orina para tira reactiva, cultivo y prueba de embarazo, y la temperatura corporal se tomará en el oído u oralmente. El GPs entrega la unidad de medicamentos y recomienda a los pacientes que visiten de nuevo si los síntomas persisten o empeoran o si se presenta fiebre., Si los pacientes regresan a la terapia se cambiará a discreción del médico de cabecera y de acuerdo con la guía alemana deti , los resultados de las pruebas microbiológicas estarán disponibles después de 4-5 días. Las muestras de orina nativas se almacenarán en el refrigerador máx. 24 h hasta la recogida al laboratorio. Todos los urocultivos se realizarán en un laboratorio central.
recogida y gestión de datos
el cronograma de participantes en regata con información sobre el horario de inscripción, intervenciones, evaluaciones y visitas se presenta en la tabla 1.,
inclusión: Cuestionario de síntomas
Los pacientes completarán un cuestionario de síntomas que se ha utilizado en estudios previos deti pero que aún no ha sido validado . Se documentará la duración y gravedad de los síntomas y el deterioro de la actividad. La evaluación de los síntomas cubrirá los síntomas de disuria, urgencia, frecuencia y dolor abdominal inferior, cada uno con una puntuación de 0 (Ninguno) a 4 (muy fuerte)., El deterioro de la actividad relacionada con lati cubre el deterioro por cada síntoma individual (Ver más arriba), puntuado también de 0 (Ninguno) a 4 (muy fuerte) . Los datos serán transferidos al eCRF basado en la web por el personal de la práctica.
seguimiento
Se pedirá a los pacientes que registren la gravedad diaria de los síntomas y el deterioro de la actividad en el diario del paciente durante al menos 7 días. Además, se documentará la ingesta de analgésicos y cualquier tratamiento antibiótico entre el día 0-7. Los diarios serán enviados de vuelta por los pacientes a la práctica general., Habrá una documentación de seguimiento el día 28, donde los pacientes completarán la encuesta de seguimiento que incluye la ingesta de antibióticos, las recaídas y las infecciones urinarias recurrentes, Las EA/SAEs, las consultas relacionadas con las infecciones urinarias y los días de baja por enfermedad. Las enfermeras del estudio transferirán estos datos al eCRF basado en la web.
análisis estadístico y presentación de informes
el análisis primario se basará en los resultados de dos pruebas estadísticas correspondientes a dos variables co-primarias., La primera prueba será sobre las siguientes dos hipótesis H0 (H1): la tasa de ciclos de antibióticos por paciente dentro del intervalo 0-28 días en el grupo UU es mayor o igual (menor) que la tasa en el grupo fosfomicina. La segunda prueba será sobre las dos hipótesis siguientes: H0 (H1): la carga sintomática dentro del intervalo 0-7 días en el grupo UU es mayor o igual (menor) que el 125% de la carga sintomática correspondiente en el grupo fosfomicina. Dado que ambos criterios deben cumplirse para que el estudio sea positivo, ambas hipótesis se prueban a un nivel unilateral de 2.,El 5% y la tasa de error general de tipo I se seguirán controlando en el nivel unilateral del 2,5% (método intersección-Unión).
El número de ciclos de antibióticos dentro del intervalo 0-28 días se comparará entre los grupos de tratamiento utilizando una prueba de suma de rangos de Wilcoxon. El efecto del tratamiento se reportará en términos del llamado efecto relativo (o también índice probabilístico) con un intervalo de confianza del 95%., Como análisis de apoyo, se modelará el número de ciclos de antibióticos utilizando modelos paramétricos adecuados, como regresiones binomiales negativas, con el grupo de tratamiento y el Centro de estudio como factores y la puntuación basal de los síntomas como covariable.
se realizará un análisis de covarianza (ANCOVA) de la carga logarítmica con el grupo de tratamiento como factor y la suma logarítmica día-0 (inclusión) de las puntuaciones de los síntomas como covariable. A partir de este modelo, un intervalo de confianza bilateral del 95% para la relación de la carga sintomática total esperada del uso condicional de antibióticos vs., el uso inmediato se derivará y se comparará con el margen de no inferioridad del 125%.
las variables secundarias se explorarán utilizando modelos de regresión apropiados para el tipo de escala, sin ajuste por multiplicidad.
seguridad del paciente
en el momento de la inclusión, se aconsejará a los pacientes que consulten su GPs en cualquier momento en caso de que los síntomas continúen o empeoren. En este caso, se puede proporcionar una terapia antibiótica específica tan pronto como esté disponible el resistograma del cultivo de orina tomado en el momento de la inclusión. Los acontecimientos adversos (EA) que conduzcan a la consulta serán documentados en el eCRF por el médico de cabecera., El AE (SAE) grave tendrá que ser reportado por fax dentro de las 24 h después de tener conocimiento de ello. Se creará un comité independiente de supervisión de datos y seguridad (DSMB) para evaluar periódicamente los riesgos de seguridad sobre la base de los datos relacionados con la seguridad. En caso de aparición acumulativa de AAG o pielonefritis, el DSMB decidirá si continuar o interrumpir el ensayo.
consideraciones éticas
la aprobación ética ha sido obtenida por el Comité de Ética independiente del Centro Médico Universitario de Göttingen (No. 16/11/16)., El estudio se realizará de acuerdo con los principios de buena práctica clínica (BPC). La hoja de información para el paciente se ha desarrollado de acuerdo con los estándares actuales del Comité de ética. En la inclusión, los médicos de cabecera aseguran información oral completa sobre riesgos, beneficios y procedimientos de estudio, y toman el consentimiento informado de los pacientes. Los pacientes declaran su acuerdo con la divulgación de datos seudonimizados en base a la normativa de protección de Datos vigente. Todos los datos relacionados con el paciente serán tratados de forma confidencial. Los pacientes pueden retirar su consentimiento para el ensayo en cualquier momento.,
Este ensayo es éticamente justificable ya que el daño es poco probable debido al buen pronóstico de la condición y el uso de medicamentos conocidos y autorizados por un período de solo 5 días. Además, se informará a los pacientes que si sus síntomas persisten o reaparecen pueden volver a la práctica en cualquier momento y que, si es necesario, se puede iniciar un tratamiento antibiótico específico.
el beneficio para las personas incluye salvar a los pacientes del tratamiento antibiótico innecesario y los posibles efectos secundarios de los antibióticos., En general, la reducción de las prescripciones innecesarias de antibióticos ayuda a disminuir el desarrollo de resistencia.
participación del paciente
utilizamos diferentes enfoques para incluir las perspectivas de los pacientes en el diseño y la conducción de este ensayo.
Consejo de pacientes
todos los procedimientos del estudio estarán acompañados por un consejo de pacientes en el que participarán 10 pacientes Conti previa . La Junta de pacientes se reúne regularmente y participa en la discusión de los documentos y el material del estudio., También aportarán sus perspectivas para ayudar a reclutar pacientes, discutir los resultados y apoyar la implementación de los resultados.
participación de los representantes de los pacientes
El representante de los pacientes que participó en la actualización de la guía alemana sobreti , aprobó el ensayo REGATTA, su diseño, criterios de valoración y aspectos relacionados con el paciente. No se solicitaron nuevos cambios en el protocolo.
experiencias previas
Los pacientes del ensayo ICUTI previo han sido entrevistados después de la participación en el estudio ., Señalaron la importancia de sentirse «seguros» en el ensayo con respecto al alivio confiable de los síntomas. Estos resultados fueron considerados en la planificación de la regata. En consecuencia, no tenemos un grupo de placebo, pero seguimos con un diseño de dos tratamientos activos. Además, como los pacientes aprecian en ICUTI, el GPs recomendará la consulta en casos de síntomas persistentes.
el concepto de retrasar la terapia antibiótica está respaldado por diferentes estudios internacionales ., En un estudio de cohorte Holandés, por ejemplo, un tercio de las mujeres con sospecha deti estaban dispuestas a retrasar la terapia antibiótica, aunque en este estudio no se proporcionó ninguna terapia alternativa aparte de la espera vigilante.
registro
Este estudio está registrado en trials.gov (NCT03151603) con el acrónimo REGATTA.
