Introducción
la prueba de desafío de metacolina (MCT) está indicada principalmente para ayudar a determinar si los síntomas respiratorios actuales pueden deberse o no al asma (1,2)., Una prueba positiva se define generalmente como la concentración (o dosis) provocadora de metacolina que causa una caída del 20% en el volumen espiratorio forzado en un segundo (PC20FEV1) sin tener en cuenta los síntomas que pueden ocurrir durante la prueba, como disnea, tos, opresión en el pecho y sibilancias (2). En una población de adultos con sospecha de asma, encontramos previamente que el 38% (16/42) de los no respondedores de metacolina experimentaron síntomas similares al asma durante la prueba (3)., Usando una medida continua de respuesta-la concentración de metacolina-pendiente de respuesta (MCRS)—encontramos que estos llamados «no respondedores sintomáticos» (SNRs) tenían una mayor respuesta de las vías respiratorias por debajo del umbral del 20% de caída en el FEV1 (3). Planteamos la hipótesis de que esta anomalía sutil de la respuesta, que está más allá del alcance del PC20FEV1, podría ser un factor de riesgo para la hiperrespuesta abierta de las vías respiratorias (AHR) (y asma) en una etapa posterior., A la espera de los estudios de seguimiento a largo plazo necesarios para probar esta posibilidad, presentamos 2 de las 16 RNS de nuestra serie original, que se sometieron a un segundo TCM dos meses después del primero. En ambos pacientes, el resultado de la prueba pasó de negativo-un resultado que se supone que descarta el asma – a positivo—un resultado que apoya el diagnóstico de asma-mientras que reproduce los síntomas que justifican la derivación en ambas ocasiones.
Métodos
Todos los métodos fueron descritos en detalle anteriormente (3). Brevemente, el TCM se realizó utilizando el protocolo de respiración mareal de 2 minutos (1,2)., La espirometría siguió las recomendaciones de ATS (4). Los síntomas durante el TCM se evaluaron categóricamente (sí/no) al inicio e inmediatamente después de cada inhalación de metacolina utilizando el cuestionario ATS (2). Los sonidos de sibilancias se evaluaron mediante auscultación traqueal (5). Finalmente, la MCR se calculó utilizando un modelo mixto teniendo en cuenta todos los puntos de la curva (3).
presentación del caso
Caso #1
Un varón de 19 años fue remitido por su cuidador a nuestro laboratorio para TCM debido a episodios de disnea, tos y sibilancias., Era un no fumador con antecedentes negativos de alergias o asma familiar. Informó de antecedentes personales de asma infantil no confirmada tratada por el médico de familia con salbutamol prn. Los síntomas remitidos casi completamente durante la adolescencia solo para reaparecer en su lugar de trabajo—considerado «muy polvoriento» – lo que provocó la adición (por parte del médico de familia) de corticosteroides inhalados (CI) (propionato de fluticasona 250 mcg 2× diariamente) al régimen terapéutico
MCT #1
a su llegada, el paciente estaba asintomático sin sibilancias escuchadas en auscultación., La inhalación de los primeros aerosoles de metacolina no provocó síntomas ni cambios en el FEV1. La inhalación de la concentración de 0,125 mg/mL de metacolina desencadenó disnea, acompañada de una disminución del 1,9% del VEF1 con respecto al valor basal. La disnea se intensificó después de las inhalaciones posteriores de metacolina hasta el final del desafío. El sujeto consideró los síntomas similares a los que sintió anteriormente. Al final de la prueba, el FEV1 había caído un 17,3%. Tras la inhalación de salbutamol, los síntomas disminuyeron y el FEV1 volvió al valor basal.,
MCRS
la MCRS del sujeto (curva roja) fue cualitativamente más pronunciada que la de un control sano tomado para la comparación (curva Verde) (Figura 1). Cabe destacar que la RCM del sujeto comenzó a desviarse de la del sujeto control una concentración de metacolina antes del inicio de la disnea, que persistió hasta el final de la prueba.
TCM #2
los síntomas de la vida diaria persistieron, por lo que siete semanas después el paciente fue remitido para TCM repetidos. Al inicio, estaba asintomático con auscultación normal. Inicialmente, la inhalación de metacolina no provocó síntomas ni cambios en el FEV1. Sin embargo, tras la inhalación de la concentración de metacolina de 0,125 mg/mL, se desarrollaron disnea y tos, mientras que el FEV1 disminuyó un 4% con respecto al valor basal. Posteriormente, estos síntomas persistieron e intensificaron, mientras que el FEV1 disminuyó en un 24% con respecto al valor basal después de la inhalación del 1.,Concentración de metacolina de 0 mg / mL, lo que provoca la terminación del ensayo. Una vez más, el paciente consideró los síntomas similares a los que sentía anteriormente. De acuerdo con la marcada caída del FEV1, la MCR (curva azul) fue cualitativamente mucho más pronunciada que la observada en el MCT#1 (curva roja) (Figura 1). Tras la administración del broncodilatador, los síntomas desaparecieron por completo, mientras que el FEV1 volvió al valor basal.,
caso #2
Un varón de 18 años fue remitido a nuestro laboratorio para TCM debido a episodios de disnea y sibilancias, desencadenados tanto por exposición al polvo como por esfuerzo físico. Los síntomas se manifestaron desde la infancia hasta los 12 años, cuando desaparecieron por completo. El médico de familia diagnosticó asma – no confirmado por la demostración de obstrucción reversible del flujo de aire y prescribió salbutamol prn. El paciente relató una hospitalización por sibilancias cuando era niño., Como no fumador de cigarrillos, admitió fumar pipa de agua ocasionalmente, pero abandonó este hábito desde el recrudecimiento de los síntomas respiratorios.
TCM #1
la espirometría basal y la auscultación fueron normales. La inhalación de la concentración de metacolina de 0,125 mg/mL provocó disnea, seguida de dos pasos de provocación posteriores con sibilancias en la auscultación. Los síntomas se acentuaron y persistieron hasta la inhalación de la última concentración de metacolina; sin embargo, en ese momento, el FEV1 concomitante había caído solo un 3,7% por debajo del valor basal., Reconoció los síntomas como similares a los de la vida diaria. Tras la inhalación broncodilatadora, los síntomas desaparecieron y el FEV1 aumentó 90 mL por encima del valor basal.
MCR
El MCR (curva roja) paralelo a la del control sano (curva verde) desde el inicio de su desafío a la inhalación de 2.0 mg/mL de concentración de metacolina (Figura 2). En ese momento, la curva del sujeto se hizo cualitativamente más pronunciada que la del control sano, coincidiendo con la aparición de disnea y sonidos de sibilancia.,
TCM #2
como su condición persistió, nueve semanas después se realizó una repetición del TCM. Su único medicamento era salbutamol prn. La espirometría basal y la auscultación fueron normales. Inmediatamente después de la inhalación de la concentración de metacolina de 0,125 mg/mL, se percibieron sibilancias—detectadas por auscultación pero inadvertidas para el paciente—; simultáneamente, el FEV1 cayó un 2,8% por debajo del valor basal. Las inhalaciones posteriores de metacolina intensificaron la disnea mientras que las sibilancias se hicieron audibles en toda la habitación. El paciente consideró los síntomas similares a los de la vida diaria., Tras la inhalación de la última concentración de metacolina, el FEV1 fue un 19% inferior al valor basal (redondeado al 20%). Después de la inhalación del broncodilatador, los síntomas disminuyeron, los sibilancias desaparecieron y la espirometría volvió a la normalidad.
MCRS
como se muestra en la Figura 2, la curva de MCRS del sujeto se apartó de la del control sano muy temprano, después de la inhalación de la concentración de metacolina de 0,125 mg/mL. Esto coincidió con la aparición de sibilancias, que persistieron hasta el final de la prueba. En la tabla 1 se resumen los datos relacionados con el TCM de los dos pacientes.,
tabla completa
discusión
la utilidad del MCT para ayudar en el diagnóstico del asma depende tanto del resultado de la prueba como de la probabilidad pre-prueba (PTP) de asma. Con base en la historia clínica, el PTP de nuestros pacientes se consideró en el rango óptimo de eficiencia del TCM (es decir, 30-70%, para valores de corte de PC20 8-16 mg/mL) (1, 2).,
en nuestros pacientes, la inhalación de metacolina reprodujo síntomas de la vida diaria en dos ocasiones, con dos meses de diferencia. De manera consistente, los síntomas comenzaron en niveles insignificantes de caída en el FEV1 y persistieron durante todo el desafío, independientemente del resultado de la prueba. Este hallazgo sugiere que los síntomas inducidos por metacolina pueden ocurrir en un rango de niveles de caída en el FEV1, y no solo cuando se alcanza el umbral del 20% de caída., Esta interpretación está en consonancia con los estudios que muestran un aumento continuo del riesgo de síntomas de asma con un aumento de la respuesta tanto por encima como por debajo del umbral de la RHA (es decir, una caída del 20% en el VEF1) (6,7). Por cierto, hay evidencia de que mecanismos no obstructivos como la hiperinsuflación dinámica y la estimulación de los receptores irritantes vagales podrían producir síntomas de Tos, disnea y opresión torácica (8-10)., En cuanto a las sibilancias, aunque su generación siempre requiere limitación del flujo aéreo, esto ocurre a nivel local en las vías respiratorias por lo que pueden coexistir con poco o ningún cambio en el FEV1 (5).
varios factores podrían explicar el cambio en el estado de respuesta de nuestros pacientes. Por ejemplo, el TCM#2 podría haber dado positivo debido a una disminución en el calibre basal de la vía aérea en comparación con el TCM#1; sin embargo, la tabla 1 muestra que este no fue el caso. Una segunda posibilidad es que el MCT#1 fuera falsamente negativo en ambos pacientes., De hecho, hay evidencia de que el FEV1 es un detector menos sensible de cambios en el calibre de la vía aérea que los índices de permeabilidad de la vía aérea obtenidos durante la respiración tranquila, como la conductancia específica (SGaw) o los parámetros de oscilación forzada (11,12). Además, en teoría, la exposición a metacolina durante la primera prueba de provocación podría haber inducido una mayor respuesta bronquial durante la segunda prueba. De hecho, un estudio reciente en lechones neonatales mostró que una sola exposición previa a la metacolina indujo AHR e inflamación de bajo nivel durante una exposición posterior a la metacolina, dos días después (13)., Sin embargo, aunque no se puede descartar con certeza, este mecanismo no puede explicar los síntomas asmáticos experimentados por nuestros pacientes antes del primer TCM, lo que motivó la derivación para el TCM. Una posibilidad final, más atractiva, es el efecto de la inflamación de las vías respiratorias sobre el componente variable de la RHA, como se observa en asmáticos tras una exposición única a alérgenos a altas dosis, exposición repetida a alérgenos a bajas dosis o incluso espontáneamente (14,15)., Esta podría ser la explicación si, por ejemplo, nuestros pacientes fueran verdaderos asmáticos desde la infancia, cuyo asma—remitida en la adolescencia—fue «despertada» por la exposición al polvo. En este escenario, la búsqueda entre los dos MCT de esta exposición podría haber causado fluctuaciones en el alcance de la inflamación subyacente, mejorando la AHR ya presente y, en última instancia, conduciendo al cambio de MCT negativo a positivo (14,15). Dos tipos de estudios apoyan la plausibilidad de este mecanismo., El primero mostró que una gran proporción de los no respondedores de metacolina que informaron síntomas similares al asma desarrollaron asma manifiesta durante un período de 3 años (16). El segundo mostró una marcada mejoría de los síntomas y la desaparición de las sibilancias en los pacientes no respondedores a metacolina que recibían tratamiento con dosis altas de fluticasona (17).
etiquetar a un sujeto como «no respondedor de metacolina» tiene implicaciones clínicas. En primer lugar, debido a que el valor predictivo negativo del TCM es mayor que su valor predictivo positivo, se considera que una prueba negativa prácticamente descarta el asma (1,2)., En segundo lugar, una prueba negativa en pacientes con síntomas respiratorios en curso es una indicación para implementar un trabajo prolongado, y a menudo costoso, para otros síndromes similares al asma (por ejemplo, síndrome de hiperventilación, bronquitis eosinofílica no asmática, disfunción de las cuerdas vocales)). En este sentido, nuestros casos nos enseñan dos lecciones. En primer lugar, poner todos los no respondedores de metacolina en la misma bolsa podría ser engañoso e incluso perjudicial para los pacientes., En segundo lugar, los no respondedores de metacolina que experimentan síntomas similares al asma durante la prueba de metacolina, especialmente si tales síntomas son similares a los que motivan la prueba, podrían representar un fenotipo específico en riesgo de desarrollar AHR manifiesta (y asma) en una etapa posterior. Se necesitan estudios de seguimiento a largo plazo para probar esta posibilidad.
agradecimientos
Los autores agradecen a la Sra. Ahouva Tesama por su asistencia técnica en la realización de las pruebas de desafío de metacolina.
Footnote
conflictos de intereses: los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.,
Consentimiento Informado: se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes para la publicación de este reporte de caso.
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