cuadro I.,
Las advertencias para interpretar estas pruebas moleculares incluyen:
-
detectan mutaciones JAK2 solo en los exones específicos probados, mientras que no se detectarán mutaciones o polimorfismos en otras ubicaciones
-
los resultados falsos negativos se producen cuando la carga alélica mutante en la sangre periférica está por debajo de la detección
-en conjunto con correlaciones clínicas y otras de laboratorio, sin embargo, la detección de una diagnóstico de una neoplasia mieloproliferativa y descarta trombocitosis secundaria o reactiva.,
¿qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de trombocitemia esencial?
no hay estudios de imagen definitivos disponibles para el diagnóstico de la te. La documentación de la presencia de esplenomegalia por imágenes generalmente no es necesaria porque no es un hallazgo específico para la Te, y puede ocurrir en algunas causas secundarias de trombocitosis. Sin embargo, si hay sospecha clínica de una causa más compleja de esplenomegalia, como el síndrome de Budd-Chiari o la trombosis de la vena porta, la imagen abdominal puede ser importante para el manejo directo.,
si decide que el paciente tiene trombocitemia esencial, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?
en pacientes con trombocitosis secundaria (reactiva), todos los esfuerzos deben dirigirse al diagnóstico y tratamiento de la causa subyacente de la trombocitosis. En estos pacientes, el alto recuento plaquetario per se, sin embargo elevado, no plantea riesgo y por lo tanto no requiere tratamiento con fármacos reductores de plaquetas o antiagregantes plaquetarios en este momento. La falta de daño de los estados de trombocitosis secundaria (reactiva) puede tener una excepción que podría llegar a ser clínicamente relevante., Muchos cánceres están asociados con una trombocitosis paraneoplásica, que por lo general confiere a ese cáncer un pronóstico más precario. Existe una creciente evidencia de que el aumento del número de plaquetas en estos casos en realidad puede retroalimentarse para promover el crecimiento, la invasión y la metástasis de ese tumor. Si se demuestra clínicamente que la trombocitosis paraneoplásica promueve el crecimiento tumoral y la metástasis, en el futuro podrían ser necesarias estrategias antiplaquetarias y/o citorreductoras plaquetarias para este tipo específico de trombocitosis secundaria.,
en pacientes con te (u otras formas relacionadas de trombocitosis clonal), la primera decisión es si se necesita o no cualquier tipo de tratamiento (en lugar de solo observación). En aquellos que tienen factores de riesgo cardiovascular independientes que requerirían prevención antiagregante plaquetaria incluso en ausencia de PE coexistente, se debe usar aspirina en dosis bajas.
La terapia en Te requiere inicio urgente solo en pacientes con isquemia cerebrovascular, coronaria o digital activa., En estos casos, la reducción rápida de plaquetas se consigue más fácilmente iniciando el tratamiento con hidroxiurea oral (ver más adelante). Además, la terapia antiagregante plaquetaria con aspirina se puede iniciar inmediatamente a menos que exista una contraindicación absoluta. La feresis plaquetaria rara vez se realiza, pero es la forma más rápida (aunque transitoria) de reducir el recuento de plaquetas cuando se necesita de manera crítica.,
cuando los pacientes presentan por primera vez trombocitosis y manifestaciones vasculares agudas o inestables, puede no haber tiempo suficiente para realizar una serie lógica de pruebas diagnósticas para determinar la causa del recuento plaquetario elevado. En estos casos, las medidas de emergencia descritas anteriormente pueden iniciarse (a menos que estén absolutamente contraindicadas) bajo el supuesto de que la ET es un posible diagnóstico, hasta que el paciente se estabilice y se pueda reanudar la evaluación posterior.
¿terapias más definitivas?,
el manejo a largo plazo de los pacientes con te debe estar dictado por la estratificación del riesgo de complicaciones trombóticas. El consenso actual es que la edad avanzada (mayor de 60 años), la historia previa de trombosis o eventos vasculares definen a los pacientes con PE en «alto riesgo».»Algunos expertos añadirían a la lista de criterios de «alto riesgo» la presencia de factores de riesgo cardiovascular y leucocitosis coexistentes. Curiosamente, el grado de trombocitosis no es un indicador confiable de riesgo trombótico. Los pacientes de» bajo riesgo » con te no tienen ninguna de estas características.,
Los pacientes con ET de»bajo riesgo» pueden ser seguidos sin terapia, incluso sin aspirina (a menos que tengan factores de riesgo cardiovascular independientes y coexistentes). Aunque algunos médicos todavía recomiendan la terapia de reducción de plaquetas en pacientes con ET asintomáticos de» bajo riesgo » con trombocitosis extrema (recuento de plaquetas superior a 1.500.000 por milímetro cúbico), hay poca evidencia de que los beneficios de este enfoque superen los riesgos potenciales atribuibles al tratamiento a largo plazo, especialmente en pacientes más jóvenes con la enfermedad.,
Los pacientes con ET de»alto riesgo» deben recibir tratamiento para reducir su recuento de plaquetas y mantenerlo dentro de los límites normales (preferiblemente menos de 400,000 por milímetro cúbico). El fármaco de primera elección es la hidroxiurea, comenzando con una dosis oral de 0,5 a 1 g al día. La dosis de hidroxiurea se ajusta posteriormente al alza en 0,5 g por día cada 1 a 2 semanas, con un control frecuente de los recuentos sanguíneos para alcanzar y mantener el nivel de plaquetas deseado, sin suprimir significativamente la hemoglobina y el recuento de glóbulos blancos., Además de la supresión medular reversible, algunos estudios han planteado preocupación sobre el potencial de la hidroxiurea para causar leucemia aguda después del uso prolongado, pero esto es controvertido.
La anagrelida es una terapia reductora de plaquetas de segunda línea para pacientes de «alto riesgo» con te. En un estudio prospectivo aleatorizado, se encontró que la hidroxiurea más dosis bajas de aspirina era superior a la anagrelida más dosis bajas de aspirina, para pacientes con te con alto riesgo de eventos vasculares. La dosis oral inicial de anagrelida es 0,5 mg cuatro veces al día o 1 mg dos veces al día, con 0.,Ajustes de dosis al alza de 5 mg a intervalos semanales (hasta un máximo de 10 mg al día) para mantener un recuento plaquetario normal.
hasta el 30% de los pacientes no pueden tolerar este medicamento debido a sus propiedades inotrópicas vasodilatadoras y positivas que pueden causar retención de líquidos, palpitaciones, arritmias, insuficiencia cardíaca y dolores de cabeza. El uso de este medicamento requiere precaución en pacientes de edad avanzada y en aquellos con enfermedad cardíaca preexistente. La anagrelida también se asocia con fibrosis reversible de la médula ósea.,
un fármaco alternativo de segunda línea que es eficaz para reducir el recuento de plaquetas es el interferón alfa; su uso está limitado por efectos secundarios graves que lo hacen intolerable para aproximadamente el 20% de los pacientes. El interferón alfa pegilado tiene un perfil farmacocinético y de toxicidad superior en comparación con el interferón alfa estándar; recientemente se ha notificado su eficacia en la PE (utilizando una dosis inicial de aproximadamente 90 mg por inyección subcutánea semanal)., En mujeres con te de «alto riesgo» que están considerando quedarse embarazadas, el interferón alfa es el tratamiento de elección, ya que la hidroxiurea es teratogénica y la anagrelida atraviesa la placenta (con implicaciones de seguridad aún desconocidas).
Los inhibidores orales JAK2 recientemente desarrollados parecen tener un papel importante en la paliación de los síntomas de las NMP, especialmente la mielofibrosis., Ruxolitinib y otros inhibidores de JAK2 en el ensayo son eficaces para disminuir la hepatoesplenomegalia y mejorar los síntomas constitucionales en pacientes con mielofibrosis, curiosamente independientemente del estado mutacional de JAK2, pero rara vez serían aplicables al tratamiento de la PE en este momento.
¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?
se puede administrar aspirina en dosis bajas (75 a 325 mg diarios) opcionalmente a pacientes con ET de «bajo riesgo», a menos que haya antecedentes de complicaciones hemorrágicas significativas., Se ha demostrado que la terapia antiagregante plaquetaria sola reduce la incidencia de trombosis venosa, específicamente en pacientes con te de «bajo riesgo» con mutación JAK2-V617F; por lo tanto, estos individuos se beneficiarían particularmente de dosis bajas de aspirina. Para los pacientes con ET de «alto riesgo», se debe recetar aspirina en dosis bajas, junto con uno de los medicamentos para reducir las plaquetas, a menos que esté contraindicado. En individuos resistentes a la aspirina o intolerantes, se podría utilizar un medicamento antiagregante plaquetario alternativo (por ejemplo, clopidogrel).,
el cribado y tratamiento o modificación de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (hipertensión, diabetes, tabaquismo, obesidad, hiperlipidemia) son al menos tan importantes en el manejo de pacientes con TE, como en la población general. El Control de los factores de riesgo cardiovascular como manejo complementario con el tratamiento específico de la TE (como se describió anteriormente) es fundamental para minimizar el riesgo de complicaciones trombóticas y vasculares en esta enfermedad.
¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?
Los datos de supervivencia de los pacientes con PE son variables., Un análisis de la supervivencia actuarial no indicó una disminución significativa de la esperanza de vida. Sin embargo, otro estudio basado en la población mostró que la supervivencia de los pacientes con te fue peor que la de los sujetos de control sanos emparejados por edad y sexo. Las complicaciones trombóticas y vasculares son las principales causas de muerte en la te. En una pequeña minoría de pacientes, la transformación a leucemia aguda, mielodisplasia o mielofibrosis puede ocurrir, incluso sin el uso de terapia citorreductiva.
escenarios»qué pasaría si».,
en general, las complicaciones de la PE son manejadas como lo serían en otros individuos que no tienen PE. La profilaxis primaria o secundaria contra enfermedades cardiovasculares con aspirina está indicada para pacientes en riesgo. Los eventos tromboembólicos venosos se tratan con anticoagulación como en aquellos sin PE.
Fisiopatología
La ET es un trastorno clonal de la célula madre hematopoyética pluripotente en la médula ósea., Está relacionado con otras neoplasias mieloproliferativas crónicas clonales, como PV, metaplasia mieloide y mielofibrosis, y LMC (así como algunas enfermedades menos comunes como el síndrome hipereosinofílico crónico y la enfermedad sistémica de los mastocitos).
el evento somático primario «clonogénico» o «conductor mutacional» en ET es todavía desconocido., Sin embargo, cualquiera que sea la mutación que inicia la ET en la célula madre de la médula ósea, causa una ventaja de crecimiento de ese clon anormal sobre los progenitores no transformados, lo que conduce a la mieloproliferación con predominio preferencial (pero no exclusivo) de la línea de células sanguíneas de megacariocitos/plaquetas. Cuando se descubrió la mutación JAK2-V617F en muchos pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas, incluidos casi todos los pacientes con VP, se esperaba que representara la mutación somática iniciadora., Sin embargo, ni JAK2-V617F ni las mutaciones CALR más recientemente descritas pudieron explicar todas las correlaciones clinicopatológicas en las diversas neoplasias mieloproliferativas.
La trombopoyetina (THPO) es la hormona clave que regula la diferenciación y proliferación de megacariocitos en la médula. THPO estimula la producción de plaquetas de una manera comparable a la eritropoyetina en su papel principal en la regulación de la eritropoyesis. Los Estados asociados con trombocitosis secundaria o reactiva son impulsados directa o indirectamente por el aumento de la producción de THPO., Por el contrario, la trombocitosis en la te es causada principalmente por el aumento de la sensibilidad de la línea celular megacariocítica a la THPO. De hecho, la megacariopoyesis puede ser casi independiente de THPO en la ET.
la vía» JAK/STAT » (Janus kinase / signal transducers and activators of transcription) juega un papel central en el inicio de la transducción de señales desde los receptores de la superficie celular de los factores de crecimiento hematopoyéticos para estimular la proliferación celular. En el caso de la ET, este es principalmente el receptor THPO, también conocido como MPL, en las membranas superficiales de los megacariocitos.,
en circunstancias normales, el inicio de la señalización intracelular JAK/STAT se desencadena por la ocupación del receptor (thpo-receptor o MPL) por su ligando (THPO). Sin embargo, una sola mutación somática de guanina a timina que codifica una sustitución de valina a fenilalanina en la posición 617 (V617F) en el dominio pseudoquinasa catalíticamente inactivo de JAK2, libera la acción normalmente autoinhibitoria de JAK2 en células progenitoras quiescentes que tienen receptores del factor de crecimiento desocupados., Esto conduce a la activación constitutiva de la tirosina quinasa JAK2, y la consiguiente activación de Intermedios aguas abajo que estimulan la proliferación de células madre de la médula, incluso en ausencia (o con solo niveles normalmente Sub-umbral) de ocupación del receptor del factor de crecimiento hematopoyético al que está acoplado. Por lo tanto, JAK2-V617F es una mutación de ganancia de función.
La Calreticulina normalmente tiene varias funciones celulares importantes, incluyendo el chaperoning de proteínas del retículo endoplasmático (RE) y servir como un sitio de almacenamiento de calcio., Bajo condiciones de estrés en sala de emergencias, incluso en respuesta a quimioterapias, CALR puede translocarse a la superficie de la célula tumoral donde señala a los macrófagos para fagocitar y extirparlos. Cómo las mutaciones del exón 9 de CALR se relacionan con la patogénesis de MPNs, incluyendo ET, es ahora un foco de estudio intenso, cuyos resultados probablemente abrirán nuevas vías para el tratamiento.,
mientras que JAK2-V617F puede ser un evento que inicia la enfermedad en la VP (donde está presente en más del 95% de los casos), y de hecho puede ser el marcador genotípico diagnóstico para la VP verdadera, es probable que haya una fase «pre-JAK2» y quizás también una fase «pre-CALR» en las otras neoplasias mieloproliferativas, incluida la te. Dado que existe una considerable superposición fenotípica entre la Te y la PV (incluida la aparición de trombocitosis en ambas enfermedades), los pacientes con te positivos para la mutación JAK2-V617F (aproximadamente el 50% utilizando los criterios diagnósticos clínicos actuales) pueden representar realmente una forma fruste de PV.,
¿qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar trombocitemia esencial?
N/A
¿Qué otros estudios de laboratorio puede ser ordenado?
N/A
¿Cuál es la evidencia?
Lin, RJ, Afshar-Kharghan, V, Schafer, AI. «Paraneoplastic thrombocytosis: the secrets of tumor self-promotion.”. . 27 de mayo de 2014.
Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. «Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2.”. . vol. 369. 2013. PP. 2391-2405.
Skoda, RC. «Trombocitosis.”. . 2009. PP. 156-67.
Spivak, JL., «Narrative review: thrombocytosis, polycythemia vera, and JAK2 mutations: the phenotypic mimicry of chronic mieloproliferation.”. . vol. 152. 2010. PP. 300-306.
Tefferi, a, Vainchenker, W. «myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies.”. . vol. 29. 2011. p 573-582.
Teofili, L, Larocca, LM. «Avances en la comprensión de la patogénesis de la trombocitemia familiar.”. . vol. 152. 2011. PP. 701-712.
